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제목 형질전환동물을 이용한 코로나바이러스 연구
이름 관리자
작성일 2020-03-11
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신종 코로나바이러스가 전 세계를 호령함에 따라, 기복이 심한 메인주 해안의 한적한 마을은 뜻하지 않게 COVID-19과 싸우는 연구자들의 중심지가 되었다. 바하버(Bar Harbor)의 생쥐 사육시설인 잭슨연구소는 형질전환생쥐(transgenic mouse)를 생산하느라 분주한데, 과학자들은 형질전환생쥐가 바이러스를 이해하는 데 도움이 되기를 기대하고 있다.

"우리는 밀려드는 요청 때문에 몸살을 앓고 있다"라고 잭슨연구소의 생쥐 사육소를 지휘하는 캐슬린 루츠(신경과학)는 말했다. 이 시설은 이미 50여 개 연구소로부터 3,000마리 이상의 생쥐 주문을 접수했는데, 이 생쥐들은 집단발병의 주범인 SARS-CoV-2가 세포에 침입하기 위해 사용하는 ACE2의 인간 버전을 발현한다(참고로, 통상적인 생쥐들은 코로나바이러스 감염에 대한 저항성을 갖고 있다).

전 세계에서 11만 명 이상의 사람들이 확진판정을 받았지만 코로나바이러스가 물러가는 징후가 없는 가운데, 연구자들은 COVID-19를 이해하기 위해 동물들에게 눈을 돌리고 있다. 그들은 원숭이, 생쥐, 심지어 페럿을 대상으로 한 실험을 통해 질병에 대한 핵심의문을 해결하고, 잠재적인 약물과 백신의 임상시험을 추진하고 있다.

최초의 결과가 가시화되고 있는데, 중국의 연구자들은 인간의 ACE2 유전자를 보유한 원숭이(참고 1)와 생쥐(참고 2)를 감염시킨 실험에서 나온 최초의 결과를 보고했다. 한편 페럿을 연구하는 연구소들은 조만간 1차 결과가 나올 거라고 말하고 있다. 호주 질롱에 있는 동물건강연구소의 S. S. 바산(바이러스학)이 이끄는 연구팀은 '페럿이 SARS-CoV-2에 취약하다'는 사실을 발견했으며, 현재 잠재적인 백신을 테스트하기에 앞서 감염과정을 연구하고 있다. 페럿은 인플루엔자와 기타 호흡기감염 연구에 인기 있는 모델인데, 그 이유는 폐의 생리학이 인간과 비슷하기 때문이다. 연구자들은 페럿이 인간 COVID-19의 여러 측면들(예: 확산)을 모방하기를 기대하고 있다.

그러나 완벽한 동물모델은 없다. "하나의 동물모델보다는 여러 동물모델에 대한 수요가 증가할 것으로 보인다"라고 위스콘신-매디슨 대학교의 데이비드 오코너(바이러스학)는 말했다. 원숭이와 생쥐는 연구자들에게 감염의 상이한 측면들을 알려줌으로써, '면역계의 역할'이나 '바이러스의 확산 과정'과 같은 요인들을 규명하는 데 도움이 된다. "우리는 다양한 동물모델을 이용해 '가능한 한 많은 것'을 '가능한 한 빨리' 알아내고, 날로 증가하는 임상시험 데이터를 통합하기 위해 노력하고 있다"라고 오코너는 덧붙였다.

경미한 질병

오코너와 위스콘신-매디슨 대학교의 동료인 토마스 프리드리히(바이러스학)는 약 60명의 과학자들로 구성된 느슨한 네트워크의 일원으로, 영장류와 기타 동물의 감염에 대한 상세한 연구결과를 공유하고 있다. 두 사람은 원숭이 실험을 아직 시작하지 않았는데, 조만간 메릴랜드주 프레더릭에 있는 미국국립알레르기감염병연구소(US National Institute of Allergy and Infectious Diseases)의 전문시설에 근무하는 동료들과 그 실험을 수행할 예정이다. 그러나 그들은 2월 27일 한 출판전 서버에 포스팅된 'COVID-19에 걸린 비인간 영장류 실험 결과'의 상세한 내용을 읽고 흥미를 느꼈다.

중국과학원 산하 우한 바이러스연구소의 차오 샨(바이러스학)이 이끄는 연구팀은, 코로나바이러스에 감염된 히말라야원숭이가 상당히 경미한 질병에 걸린다는 사실을 발견했다(참고 1). 즉, 발열은 전혀 없지만, 폐 엑스선 촬영에서 COVID-19에 걸린 사람과 비슷한 폐렴 징후가 포착된 것이다. 이러한 사실은 일부 원숭이들을 안락사 시킨 후 폐를 해부한 결과 확인되었다. 연구팀은 감염된 지 3일 후 두 마리의 원숭이를, 6일 후에는 또 다른 두 마리를 안락사 시켰다. 그들은 나머지 두 마리를 3주 동안 모니터링 했는데, 체중이 약간 감소했지만 다른 심각한 증상은 발견되지 않았다.

"원숭이가 경미한 COVID-19에 걸린 사람과 비슷한 증상을 보인다는 사실은, 중요한 시사점이다"라고 오코너는 말했다. "더욱 심각한 인간감염에 대한 모델을 찾아내기 위해, 연구자들은 다양한 동물들을 이용하여 다른 실험요인들(예: 바이러스가 침입하는 경로)을 바꿔 가며 실험을 수행해야 한다." 그러나 원숭이는 사람과 비슷한 면역계를 보유하고 있으므로, 인체가 바이러스에 대응하는 메커니즘을 테스트하는 데 유용하다. "사람의 면역반응은 일부 질환(예: 인플루엔자, SARS)을 악화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 원숭이는 그런 사실이 COVID-19에도 적용되는지 여부를 알아내는 데 도움이 될 것이다"라고 프리드리히는 말했다.

연구자들이 원숭이를 이용하여 해결하려고 노력하는 또 한 가지 시급한 의문은 '외견상 완치된 사람에서, 바이러스가 특정한 장기 속에 숨는가?'이다. "그런 저장소의 존재는 '일부 환자들이 회복된 후 코로나바이러스에 재감염되었다'는 일화를 설명할 수 있다"라고 프리드리히는 말했다.

다시 찾는 「hACE2 생쥐」

많은 연구자들은 "(약물과 백신을 테스트하고 감염의 성질을 조사하기 위한) 동물연구의 충실한 일꾼인 실험쥐를 COVID-19 연구에 전용(轉用)할 수 있는지"를 이해하려고 노력하고 있다. 잭슨연구소가 사육하고 있는 설치류인 「인간화 ACE2(hACE2) 생쥐」는 2002-03 SARS 집단발병에 대응하여 개발된 것인데, SARS의 주범은 COVID-19를 초래하는 바이러스의 친척이다(참고 3, 참고 4).

“그러나 SARS 연구에 대한 관심과 연구비 지원이 시들해짐에 따라, 많은 연구소들은 「hACE2 생쥐」에 대한 연구를 중단했다"라고 아이오와 대학교 아이오와시티 캠퍼스의 스탠리 펄먼(코로나바이러스학)는 말했다. 그가 운영하는 연구실에서는 「hACE2 생쥐」 품종 중 하나를 개발한 바 있다(참고 3). "지금은 상황이 완전히 바뀌었다. 모두가 그 생쥐를 원하지만, 그 생쥐를 보유하고 있는 사람은 아무도 없다."

잭슨연구소에서는 이번 집단감염 이전에 「hACE2 생쥐」의 개체군을 보유하지 않았었지만, 펄먼이 제공한 생쥐 정자를 이용하여 개체군을 확립하고 있다. "지난주에 최초의 새끼들이 태어났고, 5월이 되면 연구자들에게 생쥐를 공급할 예정이다"라고 루츠는 말했다. "인간과 생쥐 사이에 놓여 있는 생물학적 이슈는 임신이다."

「hACE2 생쥐」를 애타게 기다리는 연구자 중에는, 워싱턴 대학교 세인트루이스 캠퍼스의 마이클 다이아몬드(바이러스 면역학)가 있다. 그가 이끄는 연구팀은 「hACE2 생쥐」를 이용하여 백신과 항체기반 치료법(antibody-based treatment)을 테스트할 수 있기를 바라고 있다. 또한 그들은 CRISPR 유전자편집을 이용하여 감염에 대한 취약성이나 저항성을 부여하는 유전자를 확인하는 것을 목표로 하고 있다.

「hACE2 생쥐」를 기다리는 동안, 다이아몬드가 이끄는 연구팀은 다른 생쥐모델을 개발하고 있다. 현재 진행중인 한 실험에서, 그들은 바이러스를 전달자로 이용하여 생쥐에게 'ACE2 인간 버전'을 심으려고 노력하고 있다. 또 한 가지 실험에서, 그들은 '면역계가 약화된 생쥐'에게 SARS-CoV-2를 감염시키고 있다. 그들의 바람은, 바이러스가 생쥐들을 반복적으로 감염시키는 동안 '건강한 면역계를 보유한 설치류'를 감염시키는 변이를 획득하는 것이다. "이러한 접근방법은 지카 바이러스에서 효과를 봤다. 지카 바이러스는 통상적인 생쥐를 감염시키지 못하는 또 하나의 병원체다"라고 다이아몬드는 말했다.

출발점

기존의 「hACE2 생쥐」 개체군을 보유한 하나 이상의 연구소들이 이미 생쥐들에게 코로나바이러스를 감염시키기 시작했다. 중국의 한 연구팀은 지난달 《bioRxiv》에 포스팅한 논문에서 1차 결과를 기술했다(참고 5). 그 생쥐들은 히말라야원숭이와 마찬가지로 경미한 질환에 걸린 듯, 체중이 감소하고 폐렴의 징후가 포착되었지만 더 이상 심각한 증상은 보이지 않았다. 그 연구의 공저자인 베이징 셰허의학원(北京协和医学院)의 친 촨(바이러스학)에 의하면, 「hACE2 생쥐」는 SARS-CoV-2에 대처하는 데 유용하다고 한다. 또한, 그 연구팀은 감염된 생쥐에서 면역반응을 확인했는데, 이는 백신개발에 도움이 될 것으로 보인다. 그리고 미출판 연구에서, 그 연구팀은 바이러스의 복제를 지연시키고 체중감소를 제한하는 신약들을 확인했다고 한다.

"경미한 질병에만 걸리는 동물들은 신약과 백신을 테스트하는 데 유용하지만, 더욱 심각한 사례를 이해하는 데는 도움이 되지 않는다"라고 펄먼은 말했다. "그런 동물들은 바이러스가 질병을 초래하는 메커니즘에 대해 많은 정보를 제공하지 않는다." 펄먼은 「hACE2 생쥐」를 공급받는 대로 바이러스에 감염시킬 계획이지만, 이미 심각한 질병을 모방할 수 있는 다른 동물모델을 개발하는 방안을 모색하고 있다. 기존의 생쥐들은 인간과 생쥐의 ACE2를 모두 보유하고 있으므로, 한 가지 가능성은 생쥐의 ACE2를 제거하는 것이다.

"동물모델들은 많지만 완벽한 것은 하나도 없다. 우리는 다양한 방안을 모색해야 한다"라고 펄먼은 강조했다.

※ 참고문헌
1. https://dx.doi.org/10.21203/rs.2.25200/v1
2. https://doi.org/10.1101/2020.02.07.939389
3. https://doi.org/10.1128%2FJVI.02012-06
4. https://www.ingentaconnect.com/content/aalas/cm/2007/00000057/00000005/art00003
5. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.939389v3

※ 출처: Nature 579, 183 (2020) https://www.nature.com/articles/d41586-020-00698